Gemeinsam mit dem Tour de France Sieger Tadej Pogacar (UAE Team Emirates) entkam Van der Poel der Hauptgruppe. Zusammen schafften es die zwei Fahrer, einen soliden Vorsprung von dreißig Sekunden aufzubauen. Eigentlich ein ausreichender Vorsprung, dass die zwei den Sieg unter sich hätten ausmachen sollen. Aber Pogacar verlor zu viel Zeit in seinem Katz-und-Mausspiel und verpasste somit seine Chance. Die Verfolger Van Baarle und Madouas konnten die dreißig Sekunden wettmachen und auf den letzten hundert Metern sich an dem Kampf um den Sieg beteiligen. Der Slovene wurde im Zielsprint überrollt und wurde letztendlich vierter.

Während Pogacar einige Mitstreiter mitzog, unter anderem Asgreen, Pedersen, Garcia Cortina und Van der Hoorn, machte sich im restlichen Hauptfeld Panik breit. Fahrer wie Van der Poel und Tom Pidcock veruchten, ihren Weg durch das Hauptfeld zu finden, um Pogacar einzuholen. Letztendlich waren die zwei Fahrer erfolgreich. Nachdem sich die Lage wieder beruhigt hatte, befanden sich zwanzig Fahrer in der ersten Gruppe. Den Fahrern blieb nicht lange Zeit, sich in der Gruppe zurechtzufinden, denn schon kam der Paterberg.

Pogacar bewältigte den Hellingen mit bemerkenswerter Leichtigkeit, während sich die Gruppe allmählich in die Länge zog. Fred Wright (Bahrain Victorious) ging auf der Abfahrt vom Paterberg in die Offensive. Dylan van Baarle (Ineos Grenadiers) ging mit und zusammen bauten die zwei Fahrer eine Führung von 20 Sekunden auf, als sie den berühmt-berüchtigten Koppenberg erreichten.

Mit 37 Kilometern zum Ziel und noch vor dem Taaienberg schlossen Van der Poel, Pogačar und Madouas zu Wright und Van Baarle auf. Zu dem Zeitpunkt hatte die kleine Gruppe einen Vorsprung von 40 Sekunden zu dem Rest der Mitstreiter im Hauptfeld. Van der Poel gab das Tempo auf dem Kruisberg-Hotond an. Es wurde schnell offensichtlich, dass die fünf Fahrer das Rennen unter sich im Finale auf dem Kwaremont und Paterberg entscheiden würden.

Als die Steigung den Fahrern zusetzte, zog Pogacar erneut das Tempo an. Wright war der erste, der die Gruppe ziehen lassen musste, gefolgt von Madouas und Van der Baarle. Somit sah es ganz nach einem Zweikampf zwischen Van der Poel und Pogacar aus, die den Sieg unter sich ausmachen würden. Der Holländer war sichtlich am Kämpfen, schaffte es jedoch, an dem Tour de France Sieger dranzubleiben. Auf dem Paterberg versuchte Pogacar erneut einen Angriff, aber diesmal blieb der Erfolg aus.

Das Duett konnte auf den letzten 13 Kilometern zum Ziel in Oudenaarde einen Vorsprung von 30 Sekunden aufbauen. Jedoch verspielten die zwei ihren Vorteil auf den letzten hundert Metern zum Ziel. Sie waren dermaßen mit sich selbst beschäftigt, dass sie gar nicht zu bemerken schienen, wie die Verfolger den Vorsprung wettmachten und sie einholten. Van der Poel nutzte seine Erfahrung seines Sieges in 2020, in dem er früh zum Sprint ansetzte. Er schaffte es, seine Rivalen im Schach zu halten und holte sich seinen zweiten Sieg bei der Flandernrundfahrt.

Van der Poel war von seinem Sieg sichtlich überwältigt, vor allem, weil es Anfang des Jahres um ihn und seine Saison fraglich stand. Der Holländer gab auch zu, dass es ein hart erkämpfter Sieg gewesen war. „Ein Sieg ist nicht so einfach, wie viele Leute denken“, sagte er im Ziel. „Ich hatte heute meinen besten Sieg bei der Flandernrundfahrt, wenn man sich an meinen Daten orientiert. Aber Pogacar war an den Anstiegen wirklich beeindruckend, vor allem auf dem letzten Anstieg beim Kwaremont und Paterberg. Ich war froh, dass ich seinem Rad folgen konnte. Er fuhr sehr offensiv und war heute bestimmt der stärkste Fahrer.“